來源：《藥物分析雜志》2020，40（11）

《中華人民共和國藥典》2020年版中藥禁用農藥殘留限量標準的研究思路

申明睿，翟為民，何軼，石上梅通訊作者，楊昭鵬，蘭奮

（國家藥典委員會，北京100061）

近年來，隨著醫(yī)藥產業(yè)的快速發(fā)展和公眾對藥品安全認知水平的不斷提升，加強對中藥外源性有害物質的控制，建立有關標準已成為滿足藥品監(jiān)管需求、保障公眾用藥安全的重要手段。中藥材大部分來源于植物和動物，在種植（養(yǎng)殖）過程中不可避免地會發(fā)生病蟲草害，需要使用農藥進行防治；而使用農藥不意味著濫用農藥，國家對于高毒、高殘留、高安全風險的化學農藥出臺了禁用名單，需要首先加以監(jiān)控。

2019年10月20日中共中央、國務院共同發(fā)布了《關于促進中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》，提出嚴格農藥、化肥、植物生長調節(jié)劑等使用管理，分區(qū)域、分品種完善中藥材農藥殘留限量標準，對加強中藥材質量控制提出了頂層規(guī)劃。依托國務院藥品醫(yī)療器械注冊審評審批制度綜合改革項目的支持，國家藥典委員會組織開展了中藥中禁用農藥殘留的限度標準研究，以重點品種為切入點及研究對象，對禁用農藥殘留檢測方法及限度值進行試驗研究，結合我國中藥發(fā)展現階段實際情況，突出風險控制的理念，研究制定了《中華人民共和國藥典》（簡稱《中國藥典》）2020年版藥材及飲片（植物類）中33種禁用農藥殘留一致性限量標準和有關指導原則。本文擬就新版藥典中農藥殘留限量標準的概況、研究思路等進行闡述。

1.我國農藥法規(guī)概況

我國農業(yè)農村部負責全國的農藥監(jiān)督管理工作，根據《中華人民共和國食品安全法》，食品中農藥殘留、獸藥殘留的限量規(guī)定及其檢驗方法與規(guī)程由國務院衛(wèi)生行政部門、國務院農業(yè)行政部門會同國務院食品安全監(jiān)督管理部門制定。2019年8月15日，農業(yè)農村部與國家衛(wèi)生健康委和國家市場監(jiān)管總局聯合發(fā)布了最新版的《食品安全國家標準食品中農藥最大殘留限量》（GB2763－2019），該標準規(guī)定了483種農藥在356種（類）食品中7107項殘留限量。

而針對中藥材種植中農藥的使用，農藥管理條例第三十四條規(guī)定“農藥使用者不得使用禁用的農藥”、“劇毒、高毒農藥不得用于防治衛(wèi)生害蟲，不得用于蔬菜、瓜果、茶葉、菌類、中草藥材的生產，不得用于水生植物的病蟲害防治”的規(guī)定。農業(yè)農村部根據農藥助劑的毒性和危害性，適時公布和調整禁用、限用助劑名單及限量。上述法規(guī)為《中國藥典》建立中藥中禁用農藥的限量標準提出了要求并提供了法律依據。

2.國家對中藥中農藥殘留控制的規(guī)劃

近年來，我國加大對空氣、土壤、水污染的集中整治，從保障人民健康、保證中藥質量的角度，嚴格農藥化肥在中藥材種植環(huán)節(jié)的使用。2015年，國家工信部、食品藥品監(jiān)管總局等多部門聯合制定的中藥材保護和發(fā)展規(guī)劃，明確提出“構建中藥材質量保障體系，提高和完善中藥材標準，完善中藥材生產、經營質量管理規(guī)范和中藥材質量檢驗檢測體系，建立覆蓋主要中藥材品種的全過程追溯體系”為主要任務之一。

2019年10月20日中共中央、國務院共同發(fā)布了《關于促進中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》，要大力推動中藥質量提升和產業(yè)高質量發(fā)展，提出“加強中藥材質量控制。嚴格農藥、化肥、植物生長調節(jié)劑等使用管理，分區(qū)域、分品種完善中藥材農藥殘留、重金屬限量標準”，對中藥材產業(yè)和中醫(yī)藥事業(yè)的健康可持續(xù)發(fā)展，具有十分重要的意義。

2020年版《中國藥典》編制大綱將“有效控制外源性污染物對中藥安全性造成的影響，全面制定中藥材、飲片重金屬及有害元素、農藥殘留的限量標準”作為中藥部分的重點工作，要求“全面提升中藥安全性檢測能力和水平，中藥材和飲片全面收載重金屬及有害元素、農藥殘留和真菌毒素等外源性有害物質的檢測及其限量標準，逐步推動中成藥建立外源性有害物質的檢測標準”。

編制大綱具體要求為“完善中藥材安全性檢測方法，根據《中國藥典》‘9302中藥有害殘留物限量指導原則’，建立中藥材中重金屬及有害元素、農藥殘留、易霉變中藥材真菌毒素等的限量標準，尤其對國家明令禁用限用的農藥必須制定統(tǒng)一的限量標準，并收入相應通則項下”。通過嚴謹的限量標準，反制源頭種植階段濫用農藥亂象，嚴把中藥材安全關。編制大綱為藥典農藥殘留限量標準的制定提出了目標和要求。

3.《中國藥典》農藥殘留標準沿革

《中國藥典》收載的農藥殘留標準始于2000年版一部，在甘草、黃芪的品種正文項下有3個有機氯類農藥的殘留限量的規(guī)定，同時在附錄中收載了檢測9種有機氯、12種有機磷和3種擬除蟲菊酯農藥的氣相色譜測定方法?！吨袊幍洹?/span>2010年版又在人參總皂苷、人參莖葉總皂苷品種正文中增加了3個有機氯類農藥的殘留限量。《中國藥典》2015年版繼續(xù)在中藥材品種項下增加了5個品種農藥殘留限量標準（表1），同時在四部通則中增加農藥殘留的檢測方法，如檢測22種有機氯的氣相色譜法，檢測74種不同種類的農藥的氣相色譜-串聯質譜法和檢測153種農藥的液相色譜-串聯質譜法。

《中國藥典》的農藥殘留標準雖然起步較早，但進展相對滯后，這與種植（養(yǎng)殖）中藥材所登記使用的農藥品種相對較少密切相關，無法滿足國家對于提高中藥材安全性質量控制的要求。

4.禁用農藥殘留的立項研究

4.1立項背景　

中藥材具有農作物的屬性，其種植生產使用農藥現象普遍，甚至個別國家禁止使用的農藥也在中藥產品中被多次檢出。為更好地完善中藥材及飲片的質量控制，科學嚴謹地制訂中藥材（飲片）禁用農藥的限量標準，客觀評估我國中藥材在禁用農藥安全性的基礎數據，國家藥典委員會依托國務院“藥品醫(yī)療器械審評審批制度綜合改革”項目經費的支持，以加強中藥材安全性控制為工作重點，開展了針對中藥材禁用農藥殘留的專項研究。

4.2禁用農藥品種的確定　

我國農業(yè)農村部自2002年至今發(fā)布過的化學農藥禁限用公告主要包括：農業(yè)部第194、199、632、671、747、1157、1586、1745、2032、2289、2445、2552、2567號公告等。通過這些公告可知，我國共有50種針對中藥材禁止使用的農藥品種，但并不是所有上述品種都列入了《中國藥典》2020年版禁用農藥檢測品種，經剔除殺鼠劑、重金屬類農藥、熏蒸劑、多異構體、難以獲得對照品及難以采用常規(guī)氣質、液質測定的農藥品種后，總計33種農藥55個化學單體作為檢測指標。

4.3供研究中藥材的選擇　

自2016年5月起，經公開招標、專家評審，遴選了10家研究單位開展10種藥食同源中藥材中農藥殘留檢測方法和限量標準研究。項目選擇的10種常用植物性中藥材，涵蓋了不同藥用部位，包括根莖類（人參、三七、黨參、麥冬、當歸）、果實類（大棗、枸杞）、花葉類（菊花、金銀花）、果皮類（陳皮）等，且通過前期產地調研和科研工作，枸杞子、金銀花、陳皮等品種中禁用農藥檢出率較高，濫用農藥情況較為嚴重，更有研究意義，因此選為研究對象，針對可能涉及的30多種禁限用農藥開展研究工作。

4.4樣品收集情況　

考慮到中藥材作為天然產物，受環(huán)境、地理條件、氣候等影響較大，課題研究以3年為周期，每年收集多批次樣品，開展研究工作。涵蓋種植、集散地、流通、使用等各環(huán)節(jié)，例如各傳統(tǒng)主產區(qū)，包括GAP基地和規(guī)?；⒁?guī)范化管理的種植區(qū)域，也有專業(yè)技術指導的農戶種植產地，主要藥材市場，大型生產企業(yè)與飲片企業(yè)，及省級規(guī)模藥房，深入田間、合作社、種植戶、農資站等渠道，開展樣品收集及農藥使用情況調研（樣品收集產地情況見圖1，樣品收集批次見表2）。課題啟動時就要求對于多基原品種注意考察不同來源品種的農藥使用及殘留情況，對于多年生品種注意考察不同生長年限的農藥殘留情況。

4.5中藥中禁用農藥多殘留檢測方法的建立　

中藥中農藥殘留物量低、基質復雜、干擾成分復雜，因此農藥殘留不易測定，需要建立專屬性強、可操作性強、結果準確的檢測方法。測定中藥中的農藥殘留有許多方法，而《中國藥典》需要１種兼顧不同藥材品種復雜的基質，又能同時測定多種類型農藥的相對便捷、經濟、高效的方法?！吨袊幍洹?/span>2020年版所收載的“藥材及飲片（植物類）中禁用農藥多殘留測定法”，是各承擔單位根據不同研究品種的基質屬性（根莖類、果實類、花葉類、果皮類）而建立的。首先各個單位分別研究樣品的前處理方法和檢測條件，其次經過課題組內部討論，形成初步統(tǒng)一的樣品前處理方法和氣相色譜-串聯質譜法、液相色譜-串聯質譜法檢測條件，再交叉復核后完善。同時，根據質譜的特點和要求，兼顧不同基質的復雜性，歸納總結了3套樣品前處理方法，包括直接提取法、快速樣品處理法及固相萃取法（固相萃取法包括了3種凈化方法），為不同性質的樣品提供了前處理選擇，最終形成了禁用農藥多殘留測定法所給出的方法和測定條件。

5.限量標準的研究成果及意義

在確定基本的檢測方法后，課題組10家單位再次應用確定的方法開展相應中藥材的研究與數據積累，在充分數據支撐和風險評估專業(yè)委員會論證基礎上，形成了最終的殘留限量值。2020年版《中國藥典》一部在紅參中增加了非禁用農藥的限量標準，2020年版《中國藥典》四部“藥材和飲片檢定通則”對33種禁用農藥（55個化合物單體）作出了藥材及飲片（植物類）禁用農藥不得檢出的統(tǒng)一規(guī)定，同時人參、西洋參、甘草和黃芪品種項下與禁用農藥名單重復的指標刪除，2種提取物品種項下農藥的限量標準仍保留。

2020年版《中國藥典》全面制定植物類中藥材和飲片禁用農藥的限量標準，不僅有效保障了人民用藥的安全性，同時引導中藥材生產合理使用農藥和科學加工、貯藏，有效控制當前備受社會詬病的中藥材種植大量使用禁用農藥和濫用農藥等行業(yè)共性問題，有助于推進中醫(yī)藥國際化。禁用農藥質量要求是依據我國農業(yè)生產的使用習慣及使用歷史，參照農業(yè)農村部對禁用農藥的相關規(guī)定，篩選建立的檢測指標，這些指標多為高毒、高風險農藥，對身體健康可產生嚴重危害。藥典標準對此首先加以控制，是《中共中央國務院關于促進中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》的迫切要求，也是藥品監(jiān)管“四個最嚴”在《中國藥典》中的具體體現。

6.討論與結語

2020年6月24日，國家藥監(jiān)局、國家衛(wèi)生健康委正式發(fā)布2020年版《中國藥典》，自2020年12月30日起實施，關于中藥禁用農藥的相關要求也將隨之正式實施。

6.1標準建立的導向性　

《藥品管理法》要求中藥飲片生產企業(yè)需對中藥飲片生產、銷售實行全過程管理，建立中藥飲片追溯體系，保證中藥飲片安全、有效、可追溯。為了保證人民的用藥安全，基于風險管理、全程管控的理念，通過對藥材飲片進行分類研究，采用分階段逐步實施的方案，考慮到禁用農藥對中藥材安全性的重大影響，2020年版《中國藥典》對植物藥增訂了農業(yè)農村部禁用農藥的通用質量要求。藥品生產企業(yè)應履行質量管理的主體責任，針對2020年版《中國藥典》規(guī)定的檢測方法及禁用農藥質量要求，加快建立質量保證體系，保證飲片質量符合相應的規(guī)定。如今要扭轉濫用農藥的局面，當務之急就是先把國家標準建起來，為相關藥材種植建立規(guī)范、樹立標桿。建立標準并不是最終目的，通過建立標準，提高中藥飲片、中成藥生產企業(yè)對于原料藥材質量的可控性，倒逼中藥材生產企業(yè)規(guī)范農藥使用，保證中藥安全。

6.2標準的可執(zhí)行性　

作為保障食品安全的重要技術手段，農藥殘留測定方法已在食品和農產品領域得到廣泛應用。2020年版《中國藥典》新增的禁用農藥多殘留測定法，是對農藥殘留測定成熟分析技術的引用，也是進一步保證中藥用藥安全的重要舉措。在測定中使用的，如GC-MS、LC-MS-MS等方法，從2010年版藥典開始就有收載，且早已用于部分中藥材和飲片的黃曲霉素等真菌毒素、內源性有毒成分（如千里光、川楝子）、部分中成藥的有機殘留物、重金屬及有害元素等檢測。新版藥典新增了植物類中藥材和飲片的33種禁用農藥殘留限量要求，擴大了上述精密儀器的使用范圍，給企業(yè)尤其是中藥飲片生產企業(yè)增加了一些檢測壓力。作為藥品生產企業(yè)，本著對藥品質量負責的態(tài)度，也應積極建立健全本企業(yè)的農藥檢測能力。首先應培訓專業(yè)人員，學習和熟練掌握相關方法的原理、操作和應用。農藥檢測儀器購置需一定資金，可視企業(yè)具體情況處理。作為大型飲片生產企業(yè)，建議考慮購置儀器，自行檢測。從了解的情況來看，目前多數大型飲片生產企業(yè)已具備相應的儀器和檢測能力。作為中小型飲片生產企業(yè)，如無條件購置儀器，可考慮委托具備相關檢測能力的第三方檢測機構（平臺）進行檢測。建立健全中藥材（飲片）的農藥殘留質量控制體系是保證標準可執(zhí)行性的關鍵，也是中藥現代化發(fā)展的必然要求。

6.3標準的未來發(fā)展方向　

國家藥典委員會提出著力突出政府在國家標準制定中的主導作用和企業(yè)在產品標準制定中的主體地位，爭取構建“政府主導、企業(yè)主體、專家指導、社會參與”的藥品標準工作新格局。藥典是強制標準，整個藥品生產領域都對藥典的發(fā)展方向高度重視，《中國藥典》一部為中藥行業(yè)發(fā)展起到了指引作用。2020年版《中國藥典》對植物藥增訂農業(yè)農村部禁用農藥的通用質量要求，是對中藥種植中農藥使用的最基本要求，對登記使用農藥的殘留限量要求尚在進一步研究中。為落實《中共中央國務院關于促進中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》，2020年度中藥國家標準提高課題已立項研究10余個中藥品種常用、使用農藥及植物生長調節(jié)劑的殘留相關課題，課題研究分三個階段，預計延續(xù)3年時間，計劃通過農藥使用情況調研、樣品采集、方法研究、風險評估等方式開展研究工作，為制訂限量標準提供評估數據。在今后的工作中，藥典委還將繼續(xù)完善藥典中有關農藥限量標準，保證中藥用藥安全。

轉載自中藥大品種聯盟（BBTCML）

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